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Dec 19, 2023

La triplication du locus du récepteur de l'interféron contribue aux caractéristiques du syndrome de Down dans un modèle murin

Nature Genetics volume 55, pages 1034-1047 (2023)Citer cet article 7715 Accès 1 Citations 307 Détails d'Altmetric Metrics Le syndrome de Down (DS), la maladie génétique causée par la trisomie 21, est

Nature Genetics volume 55, pages 1034-1047 (2023)Citer cet article

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1 Citation

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Le syndrome de Down (DS), la maladie génétique causée par la trisomie 21, se caractérise par des troubles cognitifs variables, une dérégulation immunitaire, une dysmorphogenèse et une prévalence accrue de diverses affections concomitantes. Les mécanismes par lesquels la trisomie 21 provoque ces effets restent largement inconnus. Nous démontrons que la triplication du groupe de gènes du récepteur de l'interféron (IFNR) sur le chromosome 21 est nécessaire pour plusieurs phénotypes dans un modèle murin de DS. L'analyse du transcriptome du sang total a démontré que la surexpression de l'IFNR est associée à une hyperactivité chronique de l'interféron et à une inflammation chez les personnes atteintes de DS. Pour définir la contribution de ce locus aux phénotypes DS, nous avons utilisé l'édition du génome pour corriger son nombre de copies dans un modèle murin de DS, qui a normalisé les réponses antivirales, évité les malformations cardiaques, amélioré les retards de développement, amélioré la cognition et atténué les anomalies craniofaciales. La triplication du locus Ifnr module les caractéristiques du DS chez la souris, ce qui suggère que la trisomie 21 provoque une interféronopathie potentiellement susceptible d'une intervention thérapeutique.

La trisomie du chromosome 21 humain (trisomie 21) survient dans environ 700 naissances vivantes, provoquant le syndrome de Down (DS)1,2. Les personnes atteintes de DS présentent des retards de développement variables, des troubles cognitifs et des anomalies cranio-faciales, ainsi que des taux plus élevés de malformations cardiaques congénitales (CHD), de maladies auto-immunes et de diverses affections neurologiques, notamment la maladie d'Alzheimer, tout en affichant également des taux plus faibles de tumeurs malignes solides et d'hypertension3,4. ,5. Malgré de nombreux efforts de recherche, les mécanismes à l’origine de ces caractéristiques du DS sont largement inconnus.

La signalisation interféron (IFN) est hyperactive dans DS6. Lors de la liaison au récepteur, les ligands de l'IFN induisent la voie de signalisation Janus kinase/transducteur de signal et activateur de transcription (JAK/STAT) et les programmes transcriptionnels en aval médiateurs de la restriction de la réplication virale, de la diminution de la prolifération cellulaire, de l'apoptose, de la reprogrammation métabolique et de l'activation immunitaire7. Notamment, quatre des six gènes des récepteurs de l'IFN (IFNR) résident sur le chromosome 21 humain (HSA21), qui sont les suivants : IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 et IL10RB, qui reconnaissent respectivement les IFN de type I, II et III6,8. Les cellules atteintes de trisomie 21 présentent une hypersensibilité à la stimulation par l'IFN6,9,10,11, qui est sauvée in vitro en réduisant le nombre de copies de l'IFNR10. En outre, il a été démontré que de multiples trisomies constitutives élèvent la signalisation de l’IFN grâce à l’accumulation d’ADN cytosolique double brin et à l’activation de la voie cyclique guanosine monophosphate – adénosine monophosphate (GMP – AMP) synthase – stimulateur du gène de l’IFN (cGAS-STING)12. Notamment, les mutations conduisant à une signalisation hyperactive de l’IFN provoquent des interféronopathies, un groupe de troubles monogéniques partageant des traits clés avec DS13,14. Par conséquent, élucider le mécanisme à l’origine de l’hyperactivité de l’IFN dans le DS et sa contribution à divers phénotypes pourrait identifier des thérapies ciblées pour cette population.

Ici, nous avons utilisé des analyses du transcriptome et des cytokines dans une large cohorte d'individus atteints de DS pour définir les associations entre la surexpression des gènes HSA21 et les marqueurs inflammatoires, ce qui a révélé que peu de gènes triples, y compris les quatre IFNR, s'associent à l'hyperactivité et à l'inflammation de l'IFN. Nous avons ensuite utilisé l'édition du génome pour corriger le dosage du locus Ifnr dans un modèle murin de DS, ce qui a révélé que le locus Ifnr contribue à plusieurs phénotypes clés chez la souris, avec des implications thérapeutiques potentielles pour la gestion de cette maladie.

En utilisant des données appariées sur le transcriptome du sang total et les marqueurs immunitaires plasmatiques de 304 individus atteints du syndrome de Down (163 hommes et 141 femmes) versus 96 témoins euploïdes (44 hommes et 52 femmes), nous avons réalisé une étude de corrélation entre la surexpression des gènes HSA21 et les marqueurs immunitaires à travers la durée de vie (Méthodes, données étendues, figures 1a, b et tableau supplémentaire 1). Comme prévu, l'analyse du transcriptome a détecté une régulation positive de la plupart des gènes codés sur HSA21, avec un changement de facteur moyen d'environ 1,5 (Fig. 1a et Tableau supplémentaire 2). Néanmoins, il existait une large gamme d'expression des gènes triples chez les individus avec et sans DS (par exemple, IFNAR1 et DYRK1A ; Fig. 1b). Cette analyse a également identifié des milliers de gènes exprimés différentiellement (DEG) codés ailleurs dans le génome (par exemple, MYD88 et COX5A ; Fig. 1a, b). L'analyse d'enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) a étendu les observations précédentes démontrant l'activation de la réponse transcriptionnelle de l'IFN dans DS6. Parmi les 10 principaux ensembles de gènes substantiellement enrichis en trisomie 21, sept correspondent aux voies de signalisation et inflammatoires de l'IFN (Fig. 1c et Tableau supplémentaire 2). Pour définir quels gènes HSA21 étaient associés à des voies de signalisation dérégulées dans DS, nous avons corrélé leur expression d'ARNm avec le reste du transcriptome via une analyse de Spearman en utilisant uniquement des échantillons de trisomie 21 et analysé les matrices de valeurs rho (ρ) classées par GSEA (Extended Data Fig .1c). Alors que la plupart des gènes HSA21 présentaient des corrélations négatives avec les signatures génétiques de l'inflammation, quelques-uns présentaient des corrélations positives significatives et cohérentes, notamment les quatre gènes IFNR et stimulés par l'IFN (ISG) codés sur HSA21, tels que MX1 et MX2 (Extended Data Fig. 1c, d). ). Par exemple, alors que l'expression d'IFNAR1 était positivement corrélée à de multiples voies inflammatoires, ce n'était pas le cas de l'expression de DYRK1A (Fig. 1d, e). Plusieurs ISG non codés sur HSA21 (par exemple, MYD88, STAT3 et TRIM25) ont montré de fortes corrélations positives avec les IFNR, mais pas avec la plupart des gènes HSA21 (Fig. 1c – f et Extended Data, Fig. 1c). En revanche, les gènes de la signature de phosphorylation oxydative élevée dans DS (par exemple, COX5A) étaient négativement corrélés à l'expression de l'IFNR, en corrélation avec l'expression d'autres gènes HSA21, tels que ATP5PO et SOD1 (Fig. 1c, f et Extended Data Fig. .1c–e). Ainsi, tous les gènes HSA21 ne sont pas surexprimés de manière concertée dans le DS, différents individus surexprimant différents modèles de gènes HSA21, qui à leur tour sont associés à la dérégulation de différentes voies. Par exemple, parmi les gènes HSA21, IFNAR1 est co-exprimé avec IFNGR2 mais anticorrélé avec ATP5PO, tandis que DYRK1A est co-exprimé avec ZBTB21 mais anticorrélé avec CSTB (Extended Data Fig. 1e).